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FDA批准gilteritinib(吉瑞替尼 )上市

来源: 2023-01-25 23:28:20

2018年11月29日,美国FDA批准gilteritinib(XOSPATA,Astellas Pharma US Inc.)用于治疗患有FLT3突变的复发或难治性急性髓细胞白血病(AML)的成人患者。同时获批的还有其伴随诊断试剂盒LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay(Invivoscribe Technologies,Inc.)。pJ5帝国网站管理系统

  急性髓细胞白血病

急性髓细胞白血病(AML)是髓系造血干/祖细胞恶性疾病,其特征在于未分化的髓样前体细胞的克隆扩增。AML是成年人最常见的急性白血病,发病率随年龄增加而增加。其临床表现为贫血、出血、感染与发热、脏器浸润和代谢异常等。尽管许多AML患者对化疗有反应,但也经常由于克隆进化等原因导致治疗失败 [1]。pJ5帝国网站管理系统

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图1 急性髓细胞性白血病pJ5帝国网站管理系统

FLT3与一代FLT3酪氨酸激酶抑制剂‍

FLT3(FMS-like Tyrosine Kinase 3,CD135)是一种受体酪氨酸激酶,属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族。约30%的AML患者的发病与FLT3异常活化密切相关。而FLT3基因突变是造成FLT3异常活化的主要原因。其突变形式主要有3种:近膜结构域的内部串联重复(internal tandem duplications,ITD)、激酶结构域(tyrosine kinase domain,TKD)突变(D835或I836)和近膜结构域点突变[2]。pJ5帝国网站管理系统

早期FLT3抑制剂,如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、米哚妥林(midostaurin)和来他替尼(lestaurtinib),不仅能抑制FLT3的激酶活性,也能抑制JAK2、PDGFR、VEGFR和KIT等关键激酶的活性。除索拉非尼外,大多数抑制剂均有疗效持续时间短,毒性反应频发、受益患者少等缺陷。pJ5帝国网站管理系统

第二代FLT3酪氨酸激酶抑制剂—gilteritinib‍

Gilteritinib是安斯泰来公司开发的新一代FLT3酪氨酸激酶抑制剂(TKI),图2为gilteritinib的分子结构式。其单药用于治疗患有FLT3突变的复发或难治性急性髓细胞白血病的成人患者,能够对FLT3-ITD和FLT3-TKD两大类FLT3基因变异导致的激酶活性异常增强产生抑制作用。pJ5帝国网站管理系统

Gilteritinib的批准基于ADMIRAL试验(NCT02421939)的中期分析[3]。该临床试验共入组138名患有复发/难治性AML的成年患者。这些患者通过LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay 伴随诊断确定了都具有FLT3 ITD、D835或I836突变。gilteritinib以每日120mg的剂量口服给药,直至出现不可接受的毒性或缺乏临床益处。pJ5帝国网站管理系统

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图3 入组患者的统计学信息和疾病特征pJ5帝国网站管理系统

临床试验根据完全缓解率(CR)、部分血液学恢复率(CRh),CR / CRh持续时间(DOR)以及从输血依赖性到输血独立性的转换率确定疗效。在ADMIRAL试验中,中位随访4.6个月(95%CI:2.8, 15.8)后,29例患者达到完全缓解(CR)或部分血液学指标恢复CR(CRh)(21%,95%CI:14.5, 28.8)。pJ5帝国网站管理系统

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图4 gilteritinib治疗结果pJ5帝国网站管理系统

小结

在过去的25年里,AML的临床治疗策略一直没有大的变化。此次FDA批准gilteritinib上市对具有FLT3相应突变的AML患者而言是莫大的福音,也是AML治疗史上重要的里程碑。pJ5帝国网站管理系统